Nonostante una natura incontaminata possa far pensare a zone disabitate e quindi inospitali, la presenza dell’uomo in Molise risale alla preistoria: le testimonianze dei primi uomini nella provincia di Isernia risalgono a 730 mila anni fa e collocano l’Homo Aeserniensis tra i primi abitatori dell’Europa.
Dopo i primi abitanti nomadi, 2500 anni, fa il territorio del Molise diventò Sannio la terra dei Sanniti, l’antica civiltà che prima di sottomettersi ai Romani inflisse loro l’onta delle Forche Caudine. Testimonianze archeologiche di questo popolo si trovano a Pietrabbondante, identificata come la città più importante degli abitanti del Sannio e a Terravecchia di Sepino. Il museo provinciale Sannitico di Campobasso conserva gli oggetti di uso quotidiano rinvenuti negli scavi. Testimonianze della dominazione dei Romani si trovano nelle zone archeologiche di Saepinum (Altilia) e nelle cittadine di Venafrum (Venafro) e Larinum (Larino), entrambi municipi romani.